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自己炎症性疾患とは

　

自己炎症性疾患概要


 自己炎症性疾患は、自然免疫系遺伝子異常で発症する、全身炎症や多臓器障害を呈する稀少疾患群です。自己炎症症候群の概念は1999年にTNF受容体関連周期熱症候群という病気の名付け親であるMcDernottらによって提唱されました。もともとは自己免疫、アレルギー、免疫不全など従来言われてきた免疫病に合わない疾患群として提唱されましたが2008年にKastnerらによって「誘因が明らかではない炎症所見」「高力価の自己抗体や自己反応性T細胞が存在しない」「先天的な自然免疫（生まれつき持っている免疫）の異常」の3項目によって定義付けられました。わが国でも近年研究が始まった新しい概念の疾患です。研究が始まってまだ歴史も浅く臨床の現場での認知度も低いため各疾患の診断手順・ガイドラインの確立、治療に関する情報の整備が今後の課題となっています。
　　　

自己炎症と自己免疫


　 自己炎症という言葉は自己免疫という言葉との対比によって定義されます。
「自己炎症＝自然免疫の異常」「自己免疫＝獲得免疫の異常」となっています。
自己炎症症候群は狭義には遺伝性周期熱症候群を指しますが、PFAPA症候群のように非遺伝性の疾患もあります。また近年では周期性発熱を伴わない遺伝性の自己炎症疾患も発見されています。広義にはベーチェット病、スチル病、痛風、偽痛風までも含まれます。
　　

原発性免疫不全症候群（PID）の一種です

　自己炎症疾患は原発性免疫不全症候群（PID)に分類される遺伝子疾患です。原発性免疫不全症候群は、先天的に免疫系のどこかの部分に欠陥がある疾患の総称です。障害される免疫担当細胞（好中球、T細胞、B細胞等）の種類や部位により200近くの疾患に分類されます。原発性免疫不全症候群で問題となるのは、感染に対する抵抗力の低下であり重症感染のため重篤な肺炎、中耳炎、膿瘍、髄膜炎などを繰り返します。
主な症状は感染症にかかりやすいという事であり
「回数が多く重症化しやすい」
「治りにくく長引きやすい」
「健康な人ではかかりにくいような感染症にかかる事がある」
といった特徴があります。
　しかしながら自己炎症疾患は炎症に関する自然免疫の調節機能障害であり「感染しやすい」「免疫力の低下」といった特徴はあまりみられません。疾患により定期的、または不定期に全身性の激しい炎症を繰り返しますが薬を飲まなくても自然に改善するという特徴があります。古典的な原発性免疫不全症候群は感染しやすい事が主症状なのに対して自己炎症疾患は周期的な発熱・関節・臓器の急性炎症が主症状となります。

　　

自然免疫の調整が上手くいかず炎症を繰り返します

　自己炎症性疾患は自然免疫の異常によって自己免疫や感染症の直接的な関与なしに全身性の炎症が起こる疾患です。「自分で勝手に炎症のスイッチが入ってしまう疾患」なので「自己炎症疾患」と呼ばれています。炎症発作のきっかけは運動・日光・外傷・疲労・月経・ストレスなどがあるとされています。「勝手に炎症を起こし、自然寛解する」という病態が周囲の人には理解されにくく急な炎症発作のために社会的信用を失うなど、多数の問題があります。また新しい概念の疾患である為に医療の現場では自己炎症疾患を経験している医療関係者もまだまだ少ないので
「診断までに長い時間がかかり治療が遅れた」
「自己免疫疾患として診断され治療を受けていた」
「詐病・心気症と診断されていた」
「診断確定後の治療・経過が上手くいかない」
「ガイドライン通りの経過ではないのでこれ以上診れないと言われた」等
診断が確定した後も治療や診察の場において苦労しているという話は後を絶ちません。
各疾患のガイドラインでは炎症継続の平均的な日数や症状が報告されていますが個人差が大きく、全てガイドライン通りの典型的な症状を示すわけではありません。炎症発作期間、症状の経過は個人差が大きいため長期による経過観察と各自のパターンの把握が重要となります。
　　
　　　

主な自己炎症疾患

自己炎症疾患の主な疾患は以下のとおりです。それぞれの疾患は症状が良く似ていますが原因が疾患ごとに異なるのは勿論のこと有効な治療法が異なるため、正確な診断を行う必要があります。

 

分類

疾患名

原因

遺伝子

原因

蛋白質

遺伝

形式

疾患の特徴

周期性発熱


家族性地中海熱

(FMF)

MEVF

パイリン

常劣

・発熱持続時間は1〜2日

・腹痛、胸痛、丹毒様紅斑

・腎アミロイドーシスの合併(90%)


高IgD症候群/メバロン酸キナーゼ欠損症

(HIDS)

MVK

メバロン酸

キナーゼ

常劣

・通常1歳までに発症する

・発熱持続時間は4~5日


TNF受容体関連周期性症候群

(TRAPS)

TNFRSF1A

TNF受容体1

常優

・発熱持続時間は1~3週間

・眼窩周囲浮腫、単球性筋膜炎

・腎アミロイドーシスの合併(20%)

NLRP

関連疾患

クリオピリン関連周期性発熱症候群 (CAPS)

　a. 家族性寒冷蕁麻疹(FCAS)

　b. マックル・ウェルズ症候群(MWS)

　c. 慢性乳児神経皮膚関節炎症候群（CINA)

CIAS1

NALP3

NLRP3

クリオピリン

常優

 

 

・FACS：軽症

　寒冷刺激を受けた後の

　発熱、皮疹、関節痛

・MWS：中等症

　FACS＋難聴、腎アミロイドーシス

・CINCA：重症

　MWS＋精神遅滞、骨変形


NLRP12関連周期熱症候群

NALP12

NLRP12

NLRP12

常優

・寒冷刺激を受けた後の発熱

・難聴

肉芽腫性疾患


ブラウ症候群/若年性サルコイドーシス

(BS/EOS)

CARD15

NOD2

CARD15

常優

・通常5歳までに発症する

・多発関節炎、ぶどう膜炎、皮疹

化膿性疾患


PAPA症候群

PSTPIP1

PSTPIP1

常優

・化膿性無菌性関節炎

・壊疽性膿皮症


Majeed症候群

LPIN2

LPIN2

常劣

・多巣性骨髄炎、貧血、皮膚炎


IL-1受容体アンタゴニスト欠損症

(DIRA)

IL1RN

IL-1受容体

アンタゴニスト

常劣

・新生児期に発症する

　多巣性骨髄炎、骨膜炎、膿疱症

その他

PFAPA症候群

不明

不明

非遺伝性

・通常5歳までに発症する

・アフタ性口内炎、咽頭痛、扁桃炎

この表は、Eurofever Project (http://www.printo.it/eurofever/) を参考にして作成いたしました。


　　　

広義の自己炎症性疾患

自己炎症疾患と類似の病態が考えられる病気には、以下のようなものがあります。全身型若年性特発性関節炎、成人スティル病、ベーチェット病は現時点では自己免疫疾患に分類されていますが、自己抗体や自己反応性T細胞が認められないため、自己炎症疾患に近い病気である可能性が考えられています。

 

・全身型若年性特発性関節炎(sJIA)
・成人スティル病

・ベーチェット病

・クローン病

・遺伝性血管性浮腫

・ゴーシェ病

・痛風

・偽痛風

など

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